Urodził się w Melbourne w 1969 roku. Jest synem Carole Ann (z domu Ferguson) i Fredericka Arthura Oscara Mendelsohnów. Jego ojciec jest czołowym pracownikiem naukowym w dziedzinie medycyny, przewodniczącym Instytutu Howarda Floreya w Melbourne. Ben i jego dwaj bracia, Tom i David, przez długi okres czasu mieszkali w Europie i USA, wracając do Australii na czas szkoły. Uczęszczał do szkoły podstawowej w Heidelberg, a następnie do liceum w Banyule.
W 1983, jeszcze w czasach licealnych, zagrał oddanego w niewolę Inka w sztuce "Królewskie polowanie na słońce", wystawianej w Heidelberg Theatre Company. Po kilku pierwszych rolach telewizyjnych, m.in. w serialach "
Hendersonowie" i "
Sąsiedzi", przyciągnął uwagę swoją grą w filmie "
The Year My Voice Broke", za którą w 1987 roku otrzymał nagrodę Australijskiego Instytutu Filmowego za najlepszą rolę drugoplanową. Odtąd coraz częściej zaczął pojawiać się w australijskich produkcjach, takich jak "
Spotswood" u boku
Anthony'ego Hopkinsa, "
Australia"
Baza Luhrmanna czy "
Piękna Kate". Pojawił się też w kilku amerykańskich produkcjach, takich jak "
Granice wytrzymałości" czy "
Podróż do Nowej Ziemi"
Terrence'a Malicka. Większą część lat 90-tych i pierwszej dekady XXI wieku spędził jednak na planach mniej ważnych filmów i seriali telewizyjnych.
Przełomową rolą w jego karierze był występ w "
Królestwie zwierząt", za którą dostał swoją drugą statuetkę AFI, tym razem za najlepszą rolę pierwszoplanową. Ponadto australijski magazyn GQ uznał go wtedy za najlepszego aktora roku 2010. Jego rola w "
Królestwie zwierząt" okazała się być także przepustką do Hollywood. Mendelsohna mogliśmy oglądać w tak znanych filmach, jak "
Mroczny Rycerz powstaje", "
Zabić, jak to łatwo powiedzieć" czy "
Drugie oblicze".